李书平医生的科普号

肺癌是世界上病死率最高的恶性肿瘤，主要原因有：有症状的肺癌多属于中晚期，80％以上的肺癌发现时已不能手术；在就诊的肺癌患者中，仅有7％左右属于早期肺癌（本文所指早期肺癌是不典型腺瘤样增生（AAH）及原位癌（AIS），其手术切除10年生存率100%，切除了早期肺癌才算是真正救人一命、获得一次重生的机会！（图1）【详见http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drqinjie020_5444363396.htm】）。图1a图1b图1 显示不典型腺瘤样增生（AAH）及原位癌（AIS），其手术切除10年生存率100%，切除了早期肺癌才算是真正救人一命、获得一次重生的机会！因此尽量争取找出这个阶段肿瘤切除！早期肺癌确诊越早，治愈机会越大，待肿瘤发展到了中晚期，诊断不难，也有一些治疗方法，但疗效不佳（图2）。因此如何提高早期肺癌的检出率显得非常重要！图2早期肺癌（不典型腺瘤样增生及原位癌）犹如新生的婴儿，对人体伤害不大，这时候切除可以斩草除根；从微浸润癌到浸润癌犹如从小学到成年人，肿瘤开始浸润转移伤害人体，这个时期切除+化疗虽然切除杀死了肿瘤但也伤害了人体自身，两败俱伤。那么如何才能提高早期肺癌的检出率呢？做到以下五方面可大大提高早期肺癌的检出率，给自己一次重生的机会：(一)用胸部CT平扫体检筛查早期肺癌：不要用胸片来做体检筛查肺癌！一定要做胸部CT！胸部CT比胸片早5～10年发现肺癌（图3）。胸片是早期肺癌的遮羞布！目前大部分人建议做低剂量CT，低剂量CT虽然减少了辐射（其实医疗辐射没那么可怕，都在安全范围内！），但其图像稍微朦，有时不利于显示早期肺癌（磨玻璃结节，GGO）。因此为了不漏诊早期肺癌，我建议肺癌高危人群第一次做常规剂量CT，若第一次胸部CT没有发现问题（确保不要漏诊），间隔3～5年再做一次常规CT（保质期3～5年，也就是这段时间内很安全，即使这期间发生肿瘤也属于早期，3～5年后手术切除10年生存率100%！没必要每年做一次！）。若第一次检查发现结节需要复查，可以做低剂量CT或常规CT。常有些人问“肺癌筛查做增强CT会看得更清楚吗？”。答案是否定的。若没有需要看胸部大血管，而只是筛查肺癌，没有必要做增强CT，因为增强CT对早期肺癌（磨玻璃结节，GGO及<10mm实性结节）诊断帮助不大，浪费金钱及增加辐射剂量。图3a 图3女，28岁。体检胸片（图3a）未见明显异常，但胸部CT（图3b）显示左上肺大小约7mm磨玻璃结节（GGO），左上肺楔形切除后病理显示该结节为原位癌。(二)有肺癌家族史的人（属于肺癌高危人群）至少30岁（亦可25岁）开始做第一次胸部CT平扫体检筛查肺癌：其实没有很死的规定要求高危人群什么时候开始做第一次胸部CT！但应尽早做，这样可以尽早发现问题！我见过不少人25岁已发现7mm左右原位癌，那说明这些人至少3年前（22岁左右）胸部CT就可发现原位癌（图4）！若第一次CT检查没有发现问题，间隔3～5年再做一次常规CT，没必要每年做一次！图4 女，25岁。右上肺2个大小约5mm磨玻璃结节（GGO）。患者为本院职工，爸爸肺癌已去世。她找我体检，我建议胸部CT平扫，发现右上肺2个GGO，口服拜服乐抗炎2周后3个月复查GGO没有变化，我建议她尽早择期手术。因为她太年轻而且结节很小，当时胸外科医生不想给她做手术，但她强烈要求手术，行右上肺切除。病理显示2个GGO均为原位癌。(三)确保自己做的胸部CT是薄层CT：做检查前要求临床医生开单时注明薄层CT，CT层厚层距为1-3mm，当然是1mm最好。做检查时可以再和放射科技术员及医生确认做薄层CT，要他们重建图像时层厚层距为1-3mm。太厚层厚、层距（不少医院还用5～10mm层厚、层距）会因容积效应导致漏诊误诊早期肺癌（图5）。除了要有轴位肺窗图片，最好还要有冠状位肺窗图片，这样医生结合两者看片可减少漏诊肺结节（图6、7）。图5a 图5b女性，50岁，体检。图5a为外院CT，层厚层距为5mm，外院报告未见异常。因该患者为本院一主任表姐，她找我再看外院片时我发现左下肺一个4mm结节。因容积效应该结节显示不清，不明显，外院漏诊。图5b为十几天后我叫她再在我们医院复查胸部CT平扫，我们用3mm层厚层距看，可以容易发现原来不容易发现的一个4mm实性小结节。我建议她口服拜服乐后复查，该结节未见变化。患者行左下肺楔形切除，病理诊断为不典型腺瘤样增生。图6a 图6b女性，28岁，体检。CT横轴位（图6a）及冠状位（图6b）清晰显示右下肺4mm磨玻璃结节（GGO），右下肺楔形切除病理诊断为原位癌。图7A 横轴位显示右上肺后段磨玻璃结节（GGO），7B 但该病灶在冠状位上显示为叶间胸膜（斜裂）局限增厚，并不是GGO。因此肺窗冠状位有助于判断结节是否为真的GGO。(四)找三个左右有丰富临床经验的专门看肺部的放射科医生看片：这一点非常重要，但被大部分人都忽视！要知道，大家平时看到的CT报告不是做CT扫描后机器自动打印出来的，而是医生看片子后根据自己的知识结构和临床经验写出来的，所以不同的医生看同样的片子得出的诊断意见可能不一样，有时天壤之别！当你拿到结果报告正常时不要高兴太早，因为可能这个医生漏诊了病变；报告说有问题时也不要过早悲伤，因为这个医生诊断可能误诊。所以找三个左右医生看片可以尽量避免因医生主观因素导致的漏诊误诊！为何要找有丰富临床经验的专门看肺部的放射科医生看片呢？因为早期肺癌太小、太不显眼，非放射科医生或非肺部放射科医生对早期肺癌的敏感性及感悟不高，可能看不到那些小结节（早期肺癌）或看到了也不把它们当一回事，因此漏诊及误诊早期肺癌的机会较高！很多找我看片的中晚期肺癌患者找我看片时，问他们有没有体检，他们说3年前做了胸部CT没发现问题，我觉得以前应该漏诊（看不到结节）或误诊（看到了结节但认为是炎症）了，让他们拿3年前片子一看，原来片子已经有肺癌（结节）了，只是当时医生漏诊误诊了（图8）。若找医生看片，建议不要用胶片，因为胶片图像小且可能图像不全，所以容易漏诊肺结节。要用光盘刻录所有图片才能减少漏诊！图片格式最好为DICOM格式，这样医生阅读时可调节图像灰度，实在没有DICOM格式，jpg、bmp格式也可以。现在不少网站提供了很好的平台，你可以足不出户就可以咨询全国临床经验丰富的优秀医生。图8a 图8b男，67岁。图8a为2014年胸部CT的肺窗（上图）及纵隔窗（下图）显示右下肺脊柱旁一个6mm实性结节（当时漏诊），图8b为3年后（2017年）胸部CT的肺窗（上图）及纵隔窗（下图）显示该结节增大了2倍。手术病理证实为浸润性腺癌。(五)不要催医生出报告：不少人一做完检查就急急忙忙找医生出报告，这种要求很危险！因为医生看得太快，只能看到较大、较明显的结节（中晚期肺癌），漏诊小结节（早期肺癌）的机会很高！还有些人因为医生未能及时出报告而大吵大闹及投诉医生，这种行为也不好！碰到认真看片而迟发报告的医生是你很大的福气！你应该说：医生，不要急，您慢慢看！这样医生就会给你出一份很优秀的报告！你若有问题医生也会慢慢向你解释。我看片很慢，每一份片看完出报告需要10～30分钟，因为需要把每张片的每个角落都看，避免漏诊不明显的早期肺癌。所以我会比其他医生发现更多的肺结节和更早的肺癌。每年我都会发现很多不典型腺瘤样增生、原位癌及微浸润癌，其中5～10个为本院职工及熟人，救了他们一命！了解并做到以上五点非常必要！因为对于有些人，肺癌发生是不可避免的，父母给他们而他们无法选择的基因决定了细胞到某个阶段必将发生癌变。要减少肺癌发生也困难，因为肺癌发生发展为多因素、多步骤，我们不知道哪个因素、哪个步骤会出问题。但我们可以早发现而根治它！对于这些人，不管他们做不做CT检查，肺癌就默默地在那里生长等待着我们去发现。与其任由肺癌生长、坐以待毙，我们不如先发制人干掉它（图9）！从现在开始，让我们一起努力，关爱自身健康，科学认识肺癌，提高早期肺癌检出率，给不幸的肺癌患者一次重生的机会吧！图9 不同阶段肺腺癌随时间生长的情况 不典型腺瘤样增生及原位癌手术切除受10年生存率为100%，因此争取发现提高早期肺癌检出率，切除了早期肺癌才算是真正救人一命、获得一次重生的机会。若任由肿瘤生长，手术后10生存率将急剧下降。早期肺癌精准切除，患者获益最大化：

“平生第一次做CT，本来只是想检查一下是不是有支气管炎或者肺炎，结果哪晓得检查到有结节”来自宜宾的患者罗女士说到。意外|体检发现肺部四个结节数月前开始，罗女士时常咳嗽，本来以为是一般的肺部炎症，去医院做了生平第一次CT检查，结果着实吓了她一跳，医生告诉她肺部长有4个小结节，即医学上通常所说的肺部GGO(磨玻璃样结节)。左右肺病变CT对于这一结果，罗女士还是不敢相信，几经辗转，罗女士来到成都医学院第一附属医院做了进一步检查，增强CT显示肺部结节确实存在。CT检查影像放大5倍后才能隐约看见，其中两个大小分别仅有5.0毫米和7.8毫米，初步判定为亚厘米级肺结节（GGO）。通过综合考虑，胸心外科李书平医生建议患者立即手术切除。手术|精准摘除肺部早癌病变将基本情况向患者及其家属进行了说明并征求了家属意见后，李书平医生决定立即为患者进行切除手术。但术前检查发现，患者患有冠心病，在口服阿司匹林治疗，需要提前停药一周才能手术。考虑到患者病情的复杂性以及手术的风险，不得不将手术安排到第二周。2017年10月22日上午，李书平医生在放射科、麻醉科及病理科多个团队通力协作下，为患者实施了双侧多发肺结节精准手术切除治疗。手术历时3个多小时，非常成功，顺利切除了生长在患者双侧肺上的四个小结节，经术中病理证实其中两个磨玻璃结节为早期肺癌。目前患者情况稳定。据悉，本次手术切除的5毫米结节是亚厘米级肺结节切除手术中难度、风险极大的手术之一。它的成功完成标志着成医附院在亚厘米级肺结节精准治疗体系建设方面又向前迈了一大步；同时还标志着医院以精准定位与肺叶、肺段与楔形切除等多种手术切除技术为主要手段的早癌治疗团队建设日趋完善。专家建议|定期体检科及时发现肺部早癌定期体检通常是指在一定时间内（一般1年或2年），进行一次全面的身体检查。通过体检可以早期检查出疾病或评估已发现疾病的病情，避免延误治疗时机。定期健康体检可以有效的早期发现身体异常状况,从而更好的进行预防治疗。李医生强调，肺癌早期并未明显症状，具有很大的隐蔽性，要想很好的防治肺癌，应定期做健康检查，特别是CT检查，肺癌早已不再是男性或者吸烟群体的“专利”病，希望广大市民朋友增强健康筛查意识，远离肺癌。

2016年第4版NCCN非小细胞肺癌指南（V4. 2016）在V3.2016基础上主要进行了以下部分的更新：PD-1抗体药物的证据级别有所提升NSCL-19：一线标准治疗失败后的肺腺癌，大细胞癌，非特殊类型（NOS）肺腺癌的患者：若患者PS评分在0-2之间，可考虑的治疗中包括Pembrolizumab，该药物的证据由2A升级为1类。NSCL-20：一线标准治疗失败后的肺鳞癌患者：若患者PS评分为0-2之间，可考虑的治疗中包括Pembrolizumab，该药物的证据级别由2A升级为1类。NSLC-F：二线治疗中，条目1.2的阐述更改为：“Pembrolizumab相比于多西他赛，在PD-L1阳性的肿瘤中能够提升患者的总反应率总生存率”。小编评论：在非小细胞肺癌中，无论是肺鳞癌还是腺癌及大细胞癌，PD-1抗体药物Pembrolizumab用于基础状况较好的患者的二线治疗，都能够提升总生存率，这些数据来源于KEYNOTE-010（vs化疗）和KEYNOTE-001（单药）研究的结果。FDA依据这个研究批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达的患者。2016年第3版NCCN非小细胞肺癌指南（V3. 2016）在V2.2016基础上主要进行了以下部分的更新：ALK阳性肿瘤药物新药获批NSLC-18：ALK阳性肺癌中，一线标准治疗失败后的患者，可考虑使用Ceritinib治疗，证据级别为2A；Alectinib也可作为ALK阳性肺癌的二线治疗，证据级别为2A。注释rr更新：“对于不能耐受克唑替尼的患者，可考虑换用Ceritinib和Alectinib”。肺鳞癌一线新靶向药物Necitumumab获批NSLC-20和NSCL-F：PS评分0-2的肺鳞癌患者，一线治疗推荐给予化疗，更新方案为：顺铂/吉西他滨/Necitumumab可作为一线治疗转移性肺鳞癌的治疗方案，推荐级别为3类。小编评论：Necitumumab是一个靶向EGFR的单克隆抗体药物。SQUIRE这个临床3期研究比较了晚期肺鳞癌一线治疗方案，结果发现：在吉西他滨/顺铂基础之上，加入Necitumumab能否提高患者生存期， OS提高了1.6个月。并且，这个研究并不要求检测EGFR是否阳性。2016年第2版NCCN非小细胞肺癌指南（V2. 2016）在V1.2016基础上主要进行了以下部分的更新：EGFR T790M突变靶向新药获批NSCL-17：EGFR T790M突变的患者，Osimertinib可以作为二线治疗的选择之一，推荐级别为2A。关于这个药物，新增注释pp：Osimertinib推荐用于转移性EGFR T790M突变阳性的肿瘤，需使用经FDA批准的检测方式、或其CLIA批准的实验室检测明确该突变。2016年第1版NCCN非小细胞肺癌指南（V1. 2016）在V7.2015基础上主要进行了以下部分的更新：术前诊断手段更新DIAG-2和DIAG-A：肿块位置不方便活检的情况下，需要对肿块进行多学科评估，包括：放疗、手术、介入等手段。DIAG-A 1.2条目更新：“如果强烈怀疑肺癌，可行术前活检检测，手段为core针穿刺或细针穿刺。DIAG-A 1.3条目更新：“支气管内超声检查（EBUS）可以帮助检测2R/2L，4R/4L，7，10R/10L和其他肺门部淋巴结。超声引导的穿刺可以活检5.7.8.9站淋巴结。”EGFR突变阳性肿瘤治疗推荐更新（NSCL-17）一线化疗前发现的EGFR突变：将吉非替尼加入一线治疗，证据级别1类。一线化疗当中发现的EGFR突变：中断或继续完成计划的化疗方案，序贯进行厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼。删除“联合化疗同期进行靶向治疗”二线治疗：吉非替尼作为二线治疗方案之一，推荐级别为2A二线治疗：对于有脑转移症状的患者，治疗方案不再区分是单病灶还是多病灶；对于非脑转移症状的患者，删除多病灶情况下“±厄洛替尼”的治疗方案。增加注解qq：“阿法替尼联合西妥昔单抗可用于治疗EGFR TKI治疗失败的患者”。ALK重排肿瘤治疗推荐更新（NSCL-18）在一线治疗期间发现ALK重排，一线治疗更改：中断化疗或继续完成化疗，序贯给予克唑替尼治疗。肺腺癌、大细胞肺癌、非特殊类型肺癌（NOS）治疗推荐更新（NSCL-19）二线治疗：PS评分 0-2的患者，Pembrolizumab是一个可选治疗方案，Nivolumab的证据级别由2A提高至1类级别。二线治疗：PS评分3-4的患者，若有EGFR治疗敏感的突变，则阿法替尼和吉非替尼是可选的治疗方案，而ALK重排的肿瘤，则克唑替尼是可选的治疗方案。注释ccc更改为：在未接受过如下治疗的患者中，以下治疗适用于PS 0-2分的转移性肺癌患者的二线治疗：厄洛替尼，Nivolumab，Pembrolizumab，多西他赛（2B类证据），培美曲赛（2B类证据），吉西他滨（2B类证据），或者Ramucirumab+多西他赛（2B类证据）；PS 3-4的患者可选的治疗方案包括：厄洛替尼或最佳支持治疗。肺鳞癌治疗推荐更新（NSCL-20）二线治疗：PS评分 0-2的患者，Pembrolizumab是一个可选治疗方案。二线治疗：将厄洛替尼这个治疗方案从所有PS评分的患者当中移除。小编评论：根据这条指南更新，厄洛替尼的适应症中从此不包括肺鳞癌的患者，而对于EGFR这个靶点，Necitumumab和西妥昔单抗则略微能提高肺鳞癌患者的生存期。肺癌放疗指南治疗更新早期非小细胞肺癌（临床I期和淋巴结阴性的II期患者）：增加第3条目：“两个随机临床研究的联合分析显示，立体定向消融放疗（SABR） vs 肺叶切除术在可手术的患者中有类似的结局，而SABR的毒副作用更小。然而这个研究并没有提供足够改变临床的数据，让非常适合手术的患者更改为SABR治疗；这个研究给有手术禁忌症的患者和拒绝手术的患者提供参考”。局部进展期的非小细胞肺癌（临床II-III期患者）：条目1更改为：“不可手术的临床II期患者（淋巴结阳性）进而III期患者的标准治疗为同步放化疗。”条目2更改为：“尽管总放疗剂量达74Gy的同步放化疗在患者中是安全的，但是RTOG 0617的研究比较了60Gy和74Gy在同步放化疗当中的效果，结果显示74Gy剂量并不能提高总生存率，甚至可能有潜在危害”。同步放化疗之化疗方案推荐更新以下这些方案从同步放化疗方案中移除：顺铂 50mg/m^2 第1,8,29,36天；依托泊苷 50mg/m^2 第1-5天，29-33天，同步胸部放疗顺铂 100mg/m^2 第1，29天，长春新碱 5mg/m^2 /每周一次*5次，同步胸部放疗以下这个方案增加至同步放化疗方案当中：紫杉醇 45-50mg/m^2周疗，卡铂 AUC 2，同步胸部放疗。

2015年NCCN指南如期发布，有关非小细胞肺癌方面，更新了哪些热点呢？1.Nivolumab推荐用于肺鳞癌患者。PD-1抑制剂Nivolumab（商品名Opdivo）作为二线药物治疗黑色素瘤取得良好疗效后，该公司研究人员在该药治疗晚期肺鳞癌研究中取得突破。并于2015年3月4日被FDA批准为治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。鉴于它的疗效，本次指南将其作为为数不多的肺鳞癌靶向药物加入其中。2.肺部结节的临界值在本次指南中达成一致。NCCN指南指出，当发现患者有肺部结节时，首先要综合考虑患者的年龄、吸烟史、既往肿瘤史、家族史、职业暴露、其他肺部疾病等。其次还需要结合影像学中结节大小、密度等情况再行下一步诊疗措施。对于小于等于8mm的肺部结节或小于等于10mm的固体结节，NCCN建议影像学检测即可。对于大于8mm固体非钙化或部分固体结节，可考虑行PET-CT以明确诊断。若PET-CT结果不首先考虑恶性肿瘤，3个月后行低剂量CT复查即可；若首先考虑，则需要进行活检或手术切除，通过病理来做最后的诊断。对于大于10mm的非固体结节，可在3-6个月后行低剂量CT复查。若结节无改变，可在6-12个月后继续复查，也可以行活检或手术切除并做病理以明确诊断；若结节体积增加，或（部分）固体化，需及时行手术切除，并做病理以明确诊断。此外，NCCN强调，对于临床考虑为I期或II期的肺癌患者，可不做活检直接手术。3.首次提出在初始化疗后需在1-2周期内评估其缓解情况，之后是2-4周期。4.Ramucirumab联合多西他赛治疗肺鳞癌的证据等级从2B提升至2A。Ramucirumab是一种血管内皮生长因子2抑制剂，被视为第一代血管生成抑制剂贝伐单抗的继承者。虽然相关研究表明ramucirumab联合多西他赛治疗肺癌的作用有限，但该方案改善生存期与肺癌亚型无关。这对于极难治疗的肺鳞癌来说无异于雪中送炭。5.继将原发肿瘤同一肺叶中出现的其他癌结节从T4降为T3后，本次更新将其定义为达到N1。

NCCN 肺癌委员会每年至少更新指南 1 次，今年 9 月最新一版非小细胞肺癌指南出炉，现将其 2015 年主要更新和内容奉上。风险因素吸烟、肺部疾病史、癌症病史、肺癌家族史、致癌物暴露史（如砷、铬、镍、柴油、石棉、镉、铍、硅）。分类与预后非小细胞肺癌分为非鳞癌（腺癌、大细胞癌和其它肺癌）和鳞癌。良好预后因素包括：诊断时为早期、PS 为 0~2 分、体重下降不超过 5%、女性。预测治疗有效性的标志：ALK 融合基因、EGFR 突变，还包括 HER2 BRAFV600 突变，ROS1 和 RET 基因重排，MET 基因扩增。EGFR 基因改变对生存无预后作用。预后标志：KRAS 基因，突变患者预后差，同时提示对顺铂+长春瑞滨的联合化疗和 EGFR TKI 治疗无获益。1. EGFR 突变亚洲人中高达 50%，最常见的是外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突变，对 TKIs 敏感，如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼，推荐一线治疗。非鳞癌 NSCLC、NOS 推荐 EGFR 突变检测。2. ALK 重排2%～7% 的 NSCLC 具有 ALK 重排，优先推荐小活检标本、不吸烟、混合组织学或非鳞癌改变者进行 ALK 检查。克唑替尼用作一线/后续治疗 ALK 重排肺癌，当发生危胁生命的肺炎时要停用。色瑞替尼用于克唑治疗进展后或不耐受者。3. KRAS 突变北美人群中高达 25% 患者具有 KRAS 突变，吸烟者中 KRAS 突变更常见。KRAS 突变者生存期短于无突变者，对 EGFR-TKI 治疗无效。治疗1. 手术I/II 期患者手术是最佳的治愈手段，对部分肺上沟癌、胸壁受累肺癌可能也是恰当的选择。手术切除优于放射治疗，袖状肺叶切除优于肺切除。不适合肺叶切除者，周边结节不足 2 厘米且不具有癌症高危特征，切除时应保证切缘超过 2 厘米者可选择亚肺叶切除。右侧肺癌需切除 2R、4R、7、8 站淋巴结，左侧肺癌需切除 4L、5、6、7、8、9 站淋巴结。对 IIIA N2 患者应仔细术前评估手术是否合适，对于符合手术切除标准的患者可采用胸腔镜肺叶切除（VATS）治疗。2. 放疗目的是局部控制肿瘤、降低毒副反应，有 5 个适应证：（1）与化疗联合用于局部进展期 NSCLC 进行根治性治疗。III 期可行，IIIA 潜在可切除患者存在争议。（2）对不适合手术的早期 NSCLC 进行治愈性治疗，对大于 4 厘米者放疗结束后考虑辅助化疗。（3）术前临床分期 I/II 期而术后病理分期 N2+，要根据切缘状态选择放疗与其它治疗形式联合治疗；或是术前不可切除的 T3N0-1 肺上沟癌术前联合放化疗后再行手术切除。（4）局部复发或转移的挽救性治疗。（5）不可治愈的 NSCLC 的姑息性治疗，缓解症状。术前、术后、根治性和姑息性放疗剂量是不同的，通常手术前肺可耐受的放疗剂量高于术后患者，根治性放疗的总剂量为 60～70 Gy。立体定向放疗，适用于 I 期和 T1-3N0M0 不适合手术的患者，也可用于较少的转移灶，对 ALK 重排和 EGFR 突变的晚期患者可与靶向治疗联合。对单发脑转移者，可手术后给予全脑放疗/立体定向放射手术或是立体定向放射手术后给予全脑放疗或是单纯给予立体定向放射手术。对多发脑转移灶，全脑放疗是标准治疗，立体定向放射手术对较小转移灶也可考虑使用。3. 全身治疗包括化疗和靶向治疗。一线化疗方案推荐不超过 4～6 个疗程，对治疗有反应或疾病稳定者可转入维持治疗，但维持治疗的获益并不明显。目前常用的靶向药物包括贝伐单抗、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、纳武单抗和雷莫芦单抗。通常一线治疗二药联合优于单药，贝伐单抗可与化疗联合，非鳞癌可选择顺铂+培美曲塞或贝伐单抗+化疗；鳞癌可选方案包括吉西他滨+顺铂、卡铂+紫杉醇、顺铂+长春瑞滨等，通常含培美曲塞和贝伐单抗方案不推荐用于鳞癌。EGFR 敏感突变和 ALK 重排者，一线治疗可选择靶向治疗，如厄洛替尼、阿法替尼和克唑替尼，大部分患者出现进展时应继续应用靶向药物，并根据病情加入局部治疗或其它全身治疗。克唑替尼除了适用于 ALK 重排者，还适用于 ROS1 重排和 cMET 扩增者；达拉非尼和维罗非尼用于 BRAFV600E 突变者；曲妥珠单抗和阿法替尼用于 Her2 突变者；Cabozantinib 用于 RET 重排；色瑞替尼用于克唑替尼治疗进展后的后续治疗。维持治疗指进展期 NSCLC 一线化疗后的全身治疗，适用于治疗有反应或疾病稳定、PS 状态好的患者。可选用的药物包括贝伐单抗（非鳞癌 NSCLC）、培美曲塞（非鳞癌 NSCLC）、贝伐单抗联合培美曲塞（非鳞癌 NSCLC）或吉西他滨，细胞毒药物的维持治疗不宜超过 4～6 个周期。转换维持治疗用药包括培美曲塞（腺癌）、厄洛替尼（鳞癌），多西他赛（鳞癌）。4. 治疗选择强烈建议最先确定患者是否适合手术治疗。多发肺癌要注意是多处原发还是转移，符合以下标准者为多个原发肺癌：组织学类型不同；组织学类型相同，但没有淋巴结侵犯，也没有肺外转移。T2N0 高危特征：肿瘤分化差，＞4 厘米，血管侵犯，楔形切除，脏层胸膜侵犯，不完全的淋巴结切除活检。写评论

以 Hopkins 评分为基础的 FDG-PET/CT 评估肺癌治疗反应准确性高 肺癌作为常见肿瘤，其疗效评估至关重要。18F-FDG PET/CT 作为评估的手段，可通过治疗前后原发灶 SUV 值以及治疗后残余灶代谢的情况，评估肺癌的分期及预后。但目前 PET/CT 缺乏简单有效的评估标准，准确评估肺癌治疗效果及预后。Hopkins 评分作为 PET/CT 治疗反应以及预后评估的标准，已证实其在头颈部肿瘤应用的有效性，但关于其对 FDG-PET/CT 在肺癌治疗反应评估和生存预测中的作用，却鲜有报道。 为了评估以 Hopkins 评分标准为基础的 FDG-PET/CT 在肺癌治疗反应评估和生存预测中的作用，美国马里兰州巴尔的摩市罗素·摩根放射和放射科学科室的 Sheikhbahaei 教授开展了一项回顾性研究，研究结果于 2016 年 2 月发表在 Journal of Nuclear Medicine 杂志。 该研究回顾性分析了 2000 年至 2013 年间 201 例接受手术，放化疗及其他联合治疗的肺癌患者，其在治疗后半年内（平均 7.5 月）完成 FDG-PET/CT 评估。整个过程采用 2 位核医学医生评估，1 位专家矫正误差的方式。评估采用 Hopkins 评分标准，即对患者的原发灶、纵隔淋巴结以及远处转移病灶情况进行评分，总评分以最高者为准。评分 1-3 为阴性，4～5 为肿瘤残留。图一Hopkins 评分标准研究显示，在 1 年的中位随访时间内， PET/CT 评估阳性者为 144 例（71.6%），阴性者为 57 例（28.4%）。同时，Hopkins 评分标准评估肿瘤治疗效果的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确性分别为 89%、 80%、 92.8%、71.4% 和 86.7%。并且，总体上，PET/CT 使 70.8% 评分阳性的肺癌患者治疗计划发生改变。此外，PET/CT 评估阴性 / 阳性患者的 OS 存在明显差异。并且，根据病理的亚组分析显示，Hopkins 评分能够明显预测小细胞肺癌 / 非小细胞肺癌的 OS。同时，最初治疗包括手术及放化疗的 Hopkins 评分阳性 / 阴性患者，其 OS 仍存在明显差异。总之, 以 Hopkins 评分标准为基础的 FDG-PET/CT 评估肺癌治疗反应的准确性高，并且不受肿瘤病理及治疗方式的影响。同时，其可有效预测肺癌患者的预后。结论：以 Hopkins 评分为基础的 FDG-PET/CT 评估肺癌治疗反应准确性高

做作业的时候咬笔头，这样的事情许多人都干过。余杭的小伙子小雷 20 年前也做了这样的事情，还不小心把笔帽吞了下去。没想到这个小动作，竟然导致他左侧的肺完全萎缩，连胸骨都塌陷了。近日，浙大医学院附属邵逸夫医院呼吸内科陈恩国主任医师说起小雷的事情，连连叹息。我的左肺去哪了小雷今年 32 岁，平常身体很好，从没做过体检。这次因为感冒后久咳不愈，来找陈医生看门诊。陈恩国建议小雷拍个胸片，结果让他大吃一惊。常人的胸片都有左右对称的两个肺，但小雷的片子只能看到右侧的一个肺，左肺的位置上一片空白。左肺怎么不见了呢？看到这个片子，小雷也吓了一跳。过去三十多年中，他没有感到任何不适，难道他是天生的「单肺人」？为了查明情况，陈医生给小雷做了一个支气管镜检查，发现小雷左侧的支气管已经完全萎缩，在入口处有一个圆形肉球，这个肉球到底是什么东西？陈医生切开肉球，底部有一点明显不属于人体组织的异物，这又是什么东西？「你是不是吃东西的时候不小心把一些食物呛到气管里了？」陈医生询问，但被小雷坚决否决了。为了查明原因，陈医生决定采取呼吸科的介入手术。「常规的气管内取异物，都只需要局部麻醉的软镜就可以了。但是小雷的情况比较特殊，左肺已经萎缩，没有通道，必须借助硬镜帮他在气管内重建一个通道，才能将异物取出来。」陈医生说。硬质的支气管镜需要全身麻醉，是呼吸内科的微创介入手术，目前省内会做这个手术的医生最多不过十人，陈医生就是其中一人。术中，陈医生团队从小雷萎缩的左肺取出一个子弹状的异物。术后，看到器械盘里的这个子弹状异物，小雷猛地想起这到底是怎么回事了：原来，20 多年前他念小学一年级时，一边写作业一边咬笔头，一不小心就把笔帽吃下去了。当时，妈妈也带小雷去医院看了，不过没有发现异样，就没有在意。怎么也想不到，20 多年后小小笔帽将自己的左肺「顶」没了。小小笔帽废掉一个肺一个三厘米不到的笔帽，为什么会让小雷失去了左肺？陈恩国慢慢地说明了原委。原来，我们的肺就像一个气球，支气管就是给这个气球打气的通道，如果每天没有气体进来，我们的肺就会像没气的气球一样慢慢瘪掉。大约只需要 7 天左右，一个肺就可以瘪成扁扁的一层。被小雷吃进去的笔帽，位置掉得很巧，刚好在左肺气道的入口。人的呼吸系统分成左右两支，分叉口就在喉部下方，笔帽堵住了小雷左肺气道的门，虽然还有少量气体进来，但人体自身的防御体系，会把不属于自身的异物逐渐包裹起来，形成一个肉球，最终将气道入口完全堵死，导致外部气体无法进入左肺，左肺就逐渐瘪掉了。其实这样的异常情况并不难发现，如果每年做体检，只要一个简单的胸片，就会发现左肺瘪了。遗憾的是，小雷及家人都没有定期体检的意识。陈医生门诊中，经常接诊一些患者因为肿瘤导致肺部瘪掉，不过大多患病时间只有 1 至 2 年，通过支气管镜及时将气道疏通后，肺又会重新鼓起来。肺瘪掉时间最长的患者有 5 年了，在疏通气道后，肺也重新鼓起来了。但是小雷耽误的时间太长了，足足有 20 多年，左肺已经完全萎缩，而且导致肺部外围胸骨也跟着塌陷，目前为止，还没有文献报道说这样的肺能够重新鼓起来。这么大一个肺萎缩了，为什么小雷毫无感觉呢？陈医生说，人体自身有一个代偿功能，因为小雷的左肺不是马上就萎缩的，所以右肺逐渐承担了左肺的工作，小雷也就没有感到左肺正在消失。其实，当看到取出的笔帽后，小雷回忆过去的二十多年，还是找到了一些征兆，比如在爬山的时候，常常有力不从心的感觉，参加一些剧烈的体育运动，体力明显不如别人，只是当时都没有在意。如果不是这次感冒咳嗽，估计小雷至今还不知道左肺已经悄无声息地不见了。呛入肺部的异物稀奇古怪陈医生想借小雷这个极端的事例，提醒一下大家：如果气管呛咳进异物或者不慎吞入异物，不管是软的还是硬的，都要及时咳出来，咳不出的请及时找医生处理。「异物一旦进入人体组织，时间一长，就会形成肉芽包裹异物，取出来的难度就会加大。」陈医生说，邵逸夫医院呼吸科每年都会接诊 100 多例呛入异物的患者，以老年人和小孩居多。呛入的异物五花八门，陈医生近年取过的异物，最大的是一个 2.5 公分的仔排骨头；小孩子比较多见的是黄豆、纽扣、笔帽、硬币、螺帽等，老人多见的是骨头、假牙。浙江省人民医院曾经对近 6 年 287 例因气管异物住院的孩子进行统计分析，其中主要是有机物 (基本指可吃的东西)229 例，占 79.8%。有机物中，花生米以 112 例高居首位，占 48.9%；排在第二的是瓜子 (67 例)；第三是豆类，43 例。无机物中主要是塑料制品，塑料玩具、笔帽等，一共 49 例，主要发生在年龄较大的儿童身上；还有 9 个孩子卡在气管里的异物稀奇古怪，比如钉子、弹簧、鱼钩等。从年龄讲，年纪越小的孩子越容易被异物堵住气管，287 个调查样本中，3 岁以下占 87.1%，因为这个年纪的孩子总喜欢嘴里含着东西蹦蹦跳跳，不小心摔一跤，东西就吸进了气管。男孩因为更好动，吸入异物的比例明显超过女孩，占 68.9%

目前国际上已有很多胸外科中心报道了大量单孔 VATS 肺叶切除的研究。虽然很多学者认为单孔 VATS 较三孔或多孔 VATS 肺叶切除后患者的术后疼痛较轻，然而到目前为止并无专门直接比较两者术后疼痛的研究。鉴于此，来自英国的 McElnay 教授等开展了一项研究，研究结果发表在近期的 EJCTS 杂志上。 该研究纳入了布里斯托尔大学医院集团（全民健康服务体系非营利性医院）中心接受 VATS 肺叶切除的患者。排除术前使用麻醉剂或存在慢性疼痛者，将患者分为单孔和多孔两组进行分析。 共 129 例 VATS 肺叶切除的患者纳入研究。排除 6 例术前使用吗啡和 13 例数据不完整的患者，对剩下的 110 例患者 (15 例单孔，95 例多孔) 进行分析。两组的人口统计学资料相似。胸部评分和美国麻醉医师学会评分没有显著差异。 术后 24 小时的中位吗啡用量单孔组为 19 mg，多孔组为 23 mg，两组无明显统计学差异。术后第一个 24 h 中位视觉模拟疼痛评分单孔和多孔组均为 0 分。病人自控镇痛持续时间、胸部引流时间和医院住院时间均无差异。该研究中无住院期间死亡病例。 先前的研究表明单孔VATS 肺叶切除 可使患者的术后疼痛明显减轻，然而该研究中患者报告的疼痛指数和术后第一个 24 小时使用的吗啡量无明显差异，由此可见单孔 VATS 肺叶切除并未降低患者的术后疼痛。 然而该研究存在一定的局限性：首先，直视下局麻药封闭肋间神经，可能掩盖了两组患者的术后疼痛差别。其次，这项研究可能真的忽略了两组之间的差异。本研究只比较患者术后第一个 24 小时，也许疼痛评分的差异出现在该时刻之后，即停止患者自控镇痛或活动增加时。这应该是以后的随机研究设计中要考虑的一个问题。第三，该研究单孔肺叶切除的患者例数较少，需要进一步大型的的前瞻性研究来量化单孔肺叶切除术的获益情况。将来需要证实的问题还包括切口保护套和不同手术器械对患者术后疼痛的影响。

博士牛不牛，与海龟无关，也与土鳖无关。所谓海龟和土鳖，只是环境不同而已！博士是真牛还是假牛，与导师的指导风格有关。2004年，清华自动化系组织老师和博士后爬房山，路上与贺美英老师（清华校友会会长）聊天，其中提到关于博士生水平的评价问题，我觉得是比较合理的。博士生取得的成果，无论是发了science还是业内顶尖杂志，关键是看博士生本人在这个成果中的作用，也就是博士生在研究过程中自主性的大小决定了博士生是真牛还是假牛！印象中，贺老师举了一例子，说天文系申请到了一笔钱，买了一个高性能的天文望远镜，于是有博士生借用这个望远镜发现了一颗新的行星，发了一篇science之类的文章。但这不足以说明这个博士生的水平有多高。很多年前，江苏教育厅曾经找过百篇优秀博士论文的作者和导师，讨论博士生培养的问题。我有幸被邀请参加。讨论会上达到一个普遍的共识是：培养一个好的博士生，写出一篇好的博士论文，离不开“导师高水平的实验设计”、“导师开放开明的指导风格”、“博士生对导师实验设计的拓展和深化”、“博士生的个人努力”。没有人过分强调实验环境和实验条件，可见美国还是中国，海龟还是土鳖，与博士生本人牛不牛没有太多直接关系！博士牛不牛，首先一定要有一个高水平的导师。玉不琢，不成器。匠师的水平决定了玉的档次！但是水平高的导师不一定是好导师，有些导师过分自负或者性格层面的原因，设计好的实验，博士生不能做任何更改。这种情况下，博士生只是导师实验设计的执行者，既不能够加入自己的思路，也不可能去拓展发挥。这样的实验完成了，发了很高水平的论文，这也只是导师水平的体现，博士生充其量是好的“实验技术人员”。但如果导师不仅研究水平高，同时指导风格也比较开明，允许博士生加入个人的思路，甚至会接受博士生的建议对研究思路进行必要的提高和修改。这样完成的实验，博士生参与实验设计的程度很高，博士生就得到了真正意义上的科研培训。有些博士生，发了一篇高水平的研究论文，但是从实验设计、数据分析、论文写作，都是导师完成的，甚至是公司帮助完成的。这样的博士生有什么水平！所以，博士是真牛还是假牛，有多个层面的因素，一是导师开不开明，放手让博士生去想去做，二是博士生敢不敢去想，愿不愿去做。但这其中，导师的指导风格显然是最重要的，“霸权式”的“一言堂”的导师在美国有，在中国也有。而且，不见得美国比中国少！所以，博士是真牛还是假牛，与海龟和土鳖没有关系，去看一下博士的导师指导方式才能知道。一般认为，放羊式管理的导师，他/她的博士牛，是真牛！micromanage（管得很细）的导师，他/她的博士牛，不一定是真牛！

今天有一个门诊患者来到诊室：是我院12年前的MVR患者，居然不知道换瓣术后PT监测指标及正常参考值，现将瓣膜置换或修复术后使用华法林的基本常识科普一下，以提高此类患者的医学常识，减少错误服药安全事故。 华法林是心脏外科手术后经常应用的一种很重要的药物。这种药物使用是否得当，与疾病的治疗是否达到其最终目的（延长预期寿命，提高生活质量）有着极密切的关系。下面，就华法林的抗凝治疗中常见的问题，基于从事本专业的知识和经验积累，尽可能简明扼要地用非专业用语来逐一解答。什么是华法林？ 上世纪20年代，北美的畜牧场主发现有些牲畜会得一种出血性疾病。这种疾病似乎有流行性，患病的牲畜会因为小的外伤出血不止或内出血而死掉。后来人们发现，这种疾病和牲畜进食的青储饲料中有霉变的三叶草有关。1929年，有人发现患病的牲畜出血不止是因为其凝血酶功能障碍。1940年，人们将这种物质提纯，检验其化学结构并人工合成，命名为香豆素（Coumarin）。香豆素的分子结构与维生素K相似，它能够与维生素K竞争，干扰后者在肝脏合成凝血因子过程中发挥作用。1948年，人们开始利用这类药物作为灭鼠剂。1948年，华法林（Warfarin，化学名称苄丙酮香豆素，为香豆素的衍生物）得以人工合成。此药物于1954年得到美国联邦食品及药物管理局批准，用于人体。 1953年，苏联领导人斯大林病逝。根据其死亡前的出血症状，美国情报机构认为，可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。纯的华法林是白色无味粉末，很适合用来下毒。1955年，美国总统艾森豪威尔患急性心肌梗死，也曾用此药进行抗凝治疗。为什么要进行华法林抗凝治疗？ 华法林具有抗凝作用，所以被用来防止人体内血栓的形成。 正常的情况下，血液在心脏及血管中通畅地、不停地流动着，血液接触到的地方都被一层血管内皮细胞所覆盖，不存在血液与血管外组织的直接接触，不存在血液与异物的直接接触，也不存在血流受阻或停滞。当这三个“不存在”中的任何一个出现时，凝血过程被激活，血栓形成。心血管手术后，外来的异物直接接触血液，受到创伤、失去血管内皮细胞覆盖的组织暴露于血管腔内或心腔内，房颤或室壁瘤导致局部血流缓慢甚至停滞，这些都会导致心脏或血管内血栓形成。另外，体质的原因或外科手术的刺激导致的血液高凝状态也可以导致血栓形成。 目前常见的需要接受华法林治疗的情况有：植入了人工心脏机械瓣膜，心房纤颤，深静脉血栓，肺动脉栓塞，静脉系统植入了人工血管（如全腔静脉-肺动脉吻合术），周围动脉植入人工血管，心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能，抗磷脂抗体综合征。 在阜外医院，应用华法林最多的是瓣膜手术后的病人。持续性房颤的病人。单纯使用阿司匹林抗凝，其效果不如使用华法林。如果病人同时装有人工心脏瓣膜，无论是否为生物瓣，均应该使用华法林抗凝。如何检查华法林治疗的强度？ 从华法林的历史就可以看出，其抗凝治疗是一把双刃剑，用好了，可以有效地防止血栓形成，用得不好，或者血栓依然形成，或者引发致命性的出血。华法林的抗凝强度是可以检测的，这个指标被称为凝血酶原时间（Prothrombin Time, 简称PT）。实验室报告PT有3种方式：凝血酶原时间，单位为秒；凝血酶原活动度 (Prothrombin Time Activity Percentage, 简称PTA)，单位为百分比；国际标准化比率 (International Normalized Ratio, 简称INR)。在心脏外科手术后预防血栓发生的抗凝治疗中，现在都参考INR，它可以消除不同批次检验试剂在活性上的的差异。这个化验不复杂，是医院的基本临床检验之一，只要可以做手术的医院，都应该可以进行这个化验。至于化验值是否准确，就不好评价了。一般来说，一个医院，每天这个化验进行的数量越多，化验室技术员的操作就应该越规范，经验也越多，化验值的误差就越小。这个化验抽血前不用空腹，进食对检验结果没有影响。我的抗凝值应该在多少就合适？ 这是一个几乎所有服用华法林的病人都会提出的问题。答案：因人而异。抗凝治疗的标准只有一个，即在保证不发生血栓形成的前提下，尽量减小出血的风险。不同的病人，血栓形成的可能性是不一样的。使用机械人工心脏瓣膜的病人，其发生血栓的可能性大于无瓣膜疾病的单纯房颤病人；二尖瓣位机械瓣血栓发生率较主动脉瓣位高。不同的病人，其发生血栓和出血时的抗凝程度也可能是不同的。相对于白人和黑人，亚洲人种在抗凝程度较低时不易发生血栓，在抗凝程度稍高时却容易发生出血。因此，合适的抗凝值首先要看抗凝治疗的对象。 美国心脏病协会在其瓣膜疾病的外科治疗指南中建议，主动脉瓣位使用双叶瓣或Medtronic-Hall倾碟瓣的病人，其INR应保持在2.0-3.0；使用其他倾碟瓣或球笼瓣（老式瓣膜，国内早已不用）的病人，其INR应保持在2.5-3.5。所有二尖瓣位使用机械瓣的病人，无论瓣膜种类，INR应保持在2.5-3.5。主动脉瓣位使用机械瓣的病人，如果有高危因素，如有血栓史、房颤、高凝状态或左心室功能不良等，INR亦应达2.5-3.5。 国内的情况不同。医生发现，当使用上述标准时，病人出血并发症的发生率很高，而略低于上述标准时，血栓的发生率并无上升；中国人抗凝治疗的并发症中，出血多于血栓形成。日本和台湾医生也发现了他们本地区病人（与中国人同种族）按照美国心脏病协会的建议值进行抗凝治疗时，出血的发生率明显升高。 基于我个人的知识及经验，对心脏外科相关病人的华法林抗凝治疗建议如下： 除了有明显白人特征的新疆少数民族（如哈萨克族，维吾尔族等）的病人外，使用人工机械瓣的中国人，如果为单纯主动脉瓣，INR应该保持在1.8-2.3；如果是单纯二尖瓣或主动脉瓣加二尖瓣，INR应该保持在1.8-2.5；如果有三尖瓣人工机械瓣，INR应该保持在2.0-2.5。病人使用生物瓣但合并房颤，或者无瓣膜病单纯房颤，其INR应该保持在1.8-2.3。没有房颤的病人，使用生物瓣，或者在二尖瓣、三尖瓣位植入瓣膜成形环，手术后半年内必须进行华法林抗凝治疗，INR应该保持在1.5-2.0。接受全腔-肺动脉吻合手术的病人，手术后头三个月应该进行华法林抗凝治疗，INR应该保持在1.8-2.3。 新疆少数民族、白人及黑人病人，抗凝治疗标准应参照美国心脏病协会的相关指南。 目前国外有这样的网站 (如www.warfarindosing.org)，可以帮助病人计算华法林的剂量。当然，它依赖的大量统计数据来自欧美国家，计算出的结果也是以他们的抗凝强度为指标，不适应于我们中国人。但是，从这个网上计算器上，你可以看出在华法林的剂量计算上哪些因素应该考虑进去，每个因素的权重有多大。我们自己也应该有中国人的类似的东西，但现在还没有。这些都是我们医务工作者应该努力去做的。病人应该如何自己进行抗凝治疗？ 需要接受华法林抗凝治疗的病人，在手术后拔除气管插管可以饮水后就开始口服华法林，首剂5-6mg。从此开始至出院，病人在术后恢复期间，每天都会被抽血，检查INR，由医生根据每天的检查结果调整华法林用量，以求尽早达到预期的抗凝强度，并在病人出院前使其华法林剂量达到一个相对稳定的水平。这一阶段的INR值和每日的华法林剂量都记录在一张抗凝治疗记录单上。在病人出院时，这张记录单会给病人，做为其日后抗凝治疗的重要参考数据。所以，出院时别忘了拿这张记录单。 出院后，病人就需要根据出院前一两天的华法林剂量开始自己服药。我们建议病人每天固定在晚上服药。这样做有两个好处。一是去医院检查INR都是在上午，拿到结果可能就到中午了，有问题的话可能还要找医生咨询，有可能最后决定服药剂量已经到下午了。如果早晨或上午服药，剂量不合适，但已经服用，只能第二天再调整了，不方便。二是固定时间服药，长此以往，养成习惯，不会漏服。 在医院时，每天检查INR。出院时，病房医生会给病人开3张化验单。这3张化验单是为了方便病人术后复查。病人也可以到医院的简易门诊开化验单。出院后，一般2-3天化验一次。出院时的那张抗凝记录单这时就应该起作用了。病人应该将每日的华法林服用剂量和每次INR的结果对应地记录于那张抗凝记录单上。如果INR值在合适的范围，就维持目前剂量，超出范围，就需要调整药物。一般情况下，华法林的增减在1/4片，需要每天增减半片或一片的情况很少。一个很重要的剂量调整技巧是注意INR的变化趋势。如果化验值持续上升或下降，虽然还在所需要的范围，但还是应该调整剂量。如果INR值大于3.0，必须当天停药，第二天继续化验。化验的一个原则是：如果INR值与目标值相差较多，一定要其后的日子每天化验，直至你的INR化验值进入要求的抗凝强度。有一点需要强调，化验单上的“正常范围”（一般是0.8-1.2）是没有服用抗凝药物的正常人群化验值，不是服药后的正常值。服药后应该达到的抗凝强度（我上面已经讲得很清楚了）才是服用病人的“正常值”。 外地病人出院后，在医院附近居住一周左右，一般经过3次化验，INR值稳定了，华法林剂量大致固定了，抗凝治疗和验血的方法基本掌握了，不需要再咨询手术或病房医生了，就可以放心返回家乡了。回到家后，一般需要每周化验一次，如果经过一个月，化验值稳定，华法林剂量也不需太大变化，就可以每两星期化验一次。如果延长化验间隔时间后，INR值和华法林剂量仍然稳定，就可以每月化验一次。我们郑重建议病人每月化验一次，对那些半年甚至一年才化验一次的病人持强烈的批评态度。那样做是对生命不负责任，无论这个生命属于谁。 目前国内市售商品华法林有三种。使用最广泛的是国产华法林，白色糖衣片剂，每片2.5mg。它的优点是来源稳定，价格低廉（每盒80片，20元），缺点是准确分割困难，药物均一度稍差。第二种是进口的芬兰Orion公司生产的华法林 (Warfarin) 。这个品牌有多种剂量的片剂，中国市场上目前销售的是蓝色的3mg片剂。此药的优点是容易被准确分割，药物的均一性好，缺点是来源不稳定，国内很多城市无法买到，价格略高（每盒100片，50元）。第三种是美国生产的可迈丁（Coumadin）。此药的优点是从每片1mg到每片10mg共有9种剂型，且颜色不同，易于区分及调整剂量。缺点是价格昂贵，国内极少有售。如果病人服用某一种华法林，最好不要轻易更换。换药可能导致抗凝强度出现大的变化，临床上由于换药导致的抗凝并发症并不罕见。如果必须更换，在换药后的一至两周内要每日化验INR，直至化验值达到治疗范围，华法林剂量稳定。华法林漏服了怎么办？ 不要紧。只要在第二天把漏服的华法林和当天的常规剂量一起服用即可。当然如果漏服数天，就必须按照停药后重新开始服药处理，除了适当加大前几天的剂量外，最重要的是立即复查INR，并在其后的几天内每天复查，直至INR达到适当范围。其实，买个分药盒，上面标好星期一至星期天，把一周的华法林分好，每天服药时检查前一天的盒子内是否有剩药，就不会漏服了。华法林过量怎么办？ 华法林过量的症状是各种各样的出血表现。有出血的症状，如伤口出血不止、吐血、柏油便、肌肉血肿、皮肤下青紫、偏瘫或昏迷等，不论INR值是多少，都应该立即就医。处理华法林过量是医生的事，病人或家属要做的就是告知医生该病人华法林治疗的目的及近期服药的情况。一般情况下，若INR在4.0以下，如果没有出血，只要停药并每天检测INR就可以了。同时，静脉注射维生素K1可以中和华法林的抗凝作用。需要记住的是，使用的维生素K1剂量越大，病人体内储存的维生素K1就越多，再次抗凝治疗达到治疗强度的难度就越大，而出血控制后病人是需要抗凝的。一般建议维生素K1的剂量不要超过10mg。哪些因素会改变华法林的抗凝效果？ 首先，药量的多少受病人身高体重的影响。若要保持同样的抗凝强度，体重大的病人，所需要的华法林维持剂量一般要比体重小的病人多。有些病人手术后，心脏功能改善，食欲增加，消耗减少，在手术后一两个月内开始体重逐渐增加，血浆白蛋白浓度也明显上升，这时候一定要注意检查INR，调整由于体重增加而需要增加的华法林剂量。 第二个主要的影响因素是人体华法林代谢上存在的体质上的差异，说的白一点，就是人对华法林的敏感性不同。上面我们讲到，白人与我们黄种人在华法林抗凝强度上有较大的差异。在华法林的药物作用中有两个重要的酶 (VKORC1和CYP29C)，不同的基因类型和类型组合，会导致病人对华法林的敏感性和代谢速度存在明显的差异，继而造成病人在华法林维持剂量和目标抗凝强度上的差异。目前阜外医院已经小范围地开展了病人有关基因型的检测，这将为事先筛选那些对华法林极度敏感和不敏感的病人提供非常大的帮助。 食物可以对华法林抗凝治疗效果产生影响。在降低华法林抗凝作用方面，食物主要通过其中含有的维生素K发生作用。人体的维生素K来源有两部分，主要的是食物来源（叶绿醌），次要的是人体肠道内细菌产生（甲萘醌）。大量进食富含维生素K的食物肯定会影响做为维生素K拮抗剂的华法林的药效。我在这里没有列出那些富含维生素K的食物，因为在日常生活中，这些食物不可避免，每天都在食用，你的华法林维持剂量中已经包括了这些维生素K的剂量了。问题的关键是保持食物种类的恒定，不能这一段时间大量进食水果蔬菜，过一段又天天大鱼大肉。绿色蔬菜和一般水果人们每天都在食用，但是对于我们不经常食用的水果和蔬菜就要小心了。紫菜、人参、鳄梨（大量食用）会减弱华法林的抗凝效果。临床工作中，我们最常遇到的不是因为食物出的问题，而是使用做为补品的含有维生素K的复合维生素制剂（善存、施尔康等）导致的问题。病人手术后，亲戚、朋友、家人们认为手术伤了身子，需要补补，馈赠的礼品或有意购买的补品中往往有这些东西。服用这些制剂后，病人的华法林用量很大，而停用后INR迅速上升至危险水平。另外，芒果、鱼油、葡萄柚、蔓越橘（小红莓）、丹参、龟苓膏、葫芦巴籽可以增强华法林的抗凝作用。 影响华法林抗凝效果的药物有不少，其机理比较复杂。为了简单起见，我们把这些药物分成两类。一类是可以增强华法林抗凝作用的药物，其中最常见的是对乙酰氨基酚，包括百服宁、泰诺林等，是常用的减轻感冒症状的药物，很多感冒药中都含有此类成分。所以，服用华法林的病人，在感冒应时慎用这些药物或含有此类成分的复方制剂。阿司匹林是心脏病人常用的药物，它可以增强华法林的抗凝作用（一是其抗血小板聚集的作用与华法林的抗凝作用叠加，二是它在血液中与华法林竞争血浆蛋白结合，提高了华法林的游离度，间接增大了华法林的剂量）。如果阿司匹林与华法林同时服用，建议病人恒定阿司匹林的剂量，在同服开始时注意检测INR，直至其稳定。广谱抗生素可以增强华法林的抗凝作用。除了影响华法林的代谢等因素外，抗生素可以抑制肠道菌群，减少肠道细菌产生的维生素K，减少人体维生素K的来源。常用的心血管药物中，地尔硫卓（合心爽）、乙胺碘呋酮（可达龙）和他汀类降脂药会增加华法林的抗凝效果。抗霉菌药物氟康唑（大扶康）也可以增强华法林的抗凝作用。第二类可以减弱华法林抗凝作用的药物比较少，除了含有维生素K的制剂外，常用的有利巴韦林，利福平，消胆胺，卡马西平，巴比妥类和美沙拉嗪。总之，服用其他药物前应该仔细阅读其说明书，如果需要，就应在用药过程中反复检测INR，避免药物相互作用带来的未被察觉的抗凝强度的变化。 65岁以上，特别是75岁以上的老年人，凝血功能下降，血管脆性及通透性增加，有些还合并脑血管病变（如脑血管淀粉样变）。这样的病人很容易发生脑出血，抗凝治疗时一定要谨慎。以色列前总理沙龙，患有脑血管病变同时抗凝过度，发生大量脑出血，经全力救治，虽然存活，但大脑失去正常功能。 瓣膜替换的病人，术后抗凝治疗中，开始的两年，特别是开始的第一年容易发生抗凝治疗并发症，出现血栓或出血。病人手术后早期，心脏内的异物表面尚无纤维蛋白沉着，没有覆盖血管内皮细胞，可以引发凝血反应的裸露异物面积比较大。病人开始自己检测抗凝治疗，经验不足，不能及时发现问题，调整华法林剂量。所以，手术后早期，病人一定要多化验，注意调整华法林剂量，没有把握时一定多咨询有抗凝治疗经验的医生。华法林抗凝治疗中，身体其他部位需要手术时怎么办？ 在华法林抗凝治疗时，如果病人需要接受外科手术，是一个相对麻烦一些的问题，因为抗凝治疗可能导致手术部位出血增多。解决办法是在手术前停用华法林数日，同时用肝素替代治疗。因为肝素的半衰期很短，手术前停用肝素后，病人凝血功能即完全正常，消除了手术后出血的风险。但是，这样做的风险在于会使病人有一个没有华法林抗凝治疗的时期，而肝素的抗凝效果不能完全代替华法林。因此，手术前一定要仔细评估，是手术后出血给病人带来的危险大，还是无华法林抗凝给病人带来的危险大。 各个部位的手术，对术后出血的容许程度是不一样的，同时，术后止血的难易程度也是不同的。例如拔牙，这个手术创面小，手术部位显露好，可以进行有效的压迫止血，即使术后出血稍微多些，也不会有太大的问题。而颅内手术就不同了。脑组织血管丰富，手术野显露差，止血相对困难，如果手术后手术部位仍有出血，会导致颅内血肿，压迫脑组织。因此，对于拔牙、皮肤、手指等部位的小手术（特别是门诊手术），根本无需进行肝素替代治疗，而对颅脑、脊柱等关键部位的手术就必须慎重。 如果进行肝素替代治疗，第一重要的是从停用华法林开始一直到手术后服用华法林使抗凝强度达到要求这一段时间内，每天检查INR。一般在手术前4-5天停用华法林，这段时间经皮下注射低分子肝素5,000单位，12小时一次，手术前12小时停用肝素。手术后伤口出血停止后，立即开始应用低分子肝素，剂量及方法同前，同时开始服用华法林，至INR达到规定的抗凝强度后停用肝素。如果病人系血栓高危，低分子肝素的用量可增为100U/Kg体重。停服华法林后，INR达到1.2以下凝血功能就正常。如果是急诊手术，可以在手术前尽早静脉注射维生素K1，INR值可以在12-24小时内达到正常范围。合适的维生素K1的剂量是可以迅速降低INR值至正常范围，同时又不会对术后的华法林抗凝造成抵抗（如果病人体内有过多的维生素K，服用华法林后INR值不会马上上升）的。手术中止血应该非常仔细。临床工作中，我们经常有一些病人由于人工机械瓣膜功能障碍接受急诊手术，术前没有停用华法林，手术系二次手术，需要锯开胸骨，组织粘连严重，创面大。但是，只要止血彻底，术后出血并不比一般常规第一次手术严重。而有些出血多的病人，以为是华法林抗凝所致，但再次开胸后发现有容易手术止血的活跃出血点。 华法林剂量个体差异大，治疗窗窄，与其他药物的相互作用复杂，天然食物对其抗凝作用有影响，长时间用得很合适，保持理想的抗凝强度的确不容易。要记住，服用华法林，很重要的一条就是在没有把握的情况下，不要凭着侥幸心理盲目服药，一定要去医院检测INR。瞎子走夜路，危险啊！